Nacido en el invierno de 1955 en el Bronx, Frankie Knuckles empezó su carrera como DJ en la Continental Baths de Nueva York pinchando soul, disco y R&B junto a su compañero y amigo Larry Levan. A principios de los 70 Knuckles se mudó a Chicago y a finales de década ya era habitual del Warehouse Club, donde pinchaba el house primigenio que más tarde evolucionaría al Chicago House. En 1983 abrió su propio club, The Power Plant.
La popularidad de Knuckles aumentó en los 90 gracias a su mayor éxito hasta la fecha, ‘The Whistle Song’, y a sus remezclas para Inner City, Pet Shop Boys, Janet Jackson o Lisa Stansfield. En 1997 ganó un Grammy a Mejor remezclador del año y continuó perpetuando su leyenda en la siguiente década con remixes para Michael Jackson, Whitney Houston o Hercules & Love Affair, entre muchos otros. Knuckles fue introducido en la Dance Music Hall of Fame en 2005.